Ингибиторы или блокаторы ароматазы — что это такое и зачем нужно

Обсуждение / Discussion

С учетом того факта, что ожирение и избыточная масса тела прогрессируют, несмотря на усилия врачей и ученых, проблема только андрогенного дефицита приобретает повышенную актуальность, а в соответствии с ней и меры по воздействию на эту проблему. Мы понимаем, что предложенный вариант терапии гиперэстрогении у мужчин с избыточной массой тела и/или ожирением с исходным дефицитом тестостерона требует дальнейшего изучения с целью повышения не только эффективности лечения мужчин с андрогенным дефицитом, развивающимся на фоне ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома, с различными другими патологиями, а также уменьшения сроков восстановления фертильности для пациентов, прибегающих к различным, в том числе и экстракорпоральным методам оплодотворения, но и безопасности, что приоритетно. И конечно же, обоснованно выглядит перспектива сохранения собственного синтеза тестостерона с использованием средств, таких как ингибиторы ароматазы, способствующих сохранению эндокринной функции.

Накоплено достаточно много информации относительно использования ингибиторов ароматазы у мужчин не только в андрологической практике , где существенно повышаются показатели сперматогенеза и число беременностей, но и в урологической сфере, где ингибиторы ароматазы использовались у мужчин с гипогонадизмом и ожирением, и исследователи получили не только ожидаемое повышение уровня тестостерона и снижение уровня эстрадиола, но и положительные изменения антропометрических показателей . Кроме того, в отличие от бытующего мнения, что ингибиторы ароматазы приводят к снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), авторы не отмечали ухудшения МПКТ, а наоборот, костная ткань демонстрировала стабильные показатели. При этом ученые отметили, что мышечная масса не увеличивалась значительнее, чем у пациентов, которые не получали ингибиторы ароматазы.

Исходя из имеющихся данных мировой литературы и полученных нами результатов, можно утверждать, что прием ингибиторов ароматазы эффективно снижает уровень эстрогенов в крови у мужчин и благоприятновлияет на уровень тестостерона, существенно его повышая

Важно отметить, что режим дозирования регулируется таким образом, что синтез эстрогенов не подавляется полностью, и необходимые эффекты эстрогенов присутствуют в объеме нормальной физиологии

Таким образом, прием ингибиторов ароматазы позволяет предотвратить прогрессирование негативных симптомов гиперэстрогении, начиная от нарушения половой функции и репродукции и заканчивая развитием ожирения и всех его коморбидных состояний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, рисков развития новообразований, и без использования тестостеронзаместительной терапии поддерживать физиологический уровень тестостерона у мужчин с сохранной функцией ткани яичек. Использование препаратов ингибиторов ароматазы – это значимый инструмент в арсенале врача, так как использование тестостеронзаместительной терапии у подобных пациентов изначально не обосновано и даже противопоказано, особенно при условии их репродуктивных планов. В сочетании с модификацией образа жизни и использования стандартной терапии метформином все это в комплексе дает положительные результаты, способствует формированию гормонального баланса и нормализации состава тела, что при отмене терапии поможет сохранить достигнутые результаты на долгие годы.

Новости

читать все

• Хроматографические колонки для проверки лекарств теперь можно делать в России
  Казанские ученые решили одну из острейших проблем отечественной фармотрасли. Они разработали установку для производства наполнителя (сорбента) для жидкостной хроматографии. Это позволит выпускать незаменимые при разработке новых лекарств хроматографические колонки у нас в стране. Российские фармпроизводители больше не будут зависеть от зарубежных поставок колонок для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) — незаменимого процесса в разработке новых лекарств
  Читать

  Продукция
  17.03.2023
  41
  События

• Новый завод лекарств полного производственного цикла построили в Калининградской области
  Отечественный производитель «Отисифарм Про» получил разрешение на ввод в эксплуатацию своего нового фармацевтического комплекса по выпуску лекарств с начальной стадии под Калининградом. В индустриальном парке «Храброво» Калининградской области введен в эксплуатацию новый завод лекарств, сообщает «АиФ-Калининград». Он принадлежит российской фармацевтической компании «Отисифарм Про», известному производителю безрецептурных препаратов. Среди них противовирусное Арбидол, средство от тревоги, похмельного
  Читать

  Предприятия
  16.03.2023
  90
  События

• Курьеры, холодильники и спецоборудование: опубликованы требования к аптекам для онлайн-продажи рецептурных лекарств
  Росздравнадзор разработал требования, которым должны соответствовать аптеки, желающие заниматься доставкой на дом препаратов по рецепту. С 1 марта в России проходит эксперимент по продаже рецептурных лекарств удаленным способом. В нем пока участвуют три региона: Москва, Подмосковье и Белгородская область. Все они успешно внедрили у себя систему электронных рецептов, без которых невозможна торговля такими препаратами по
  Читать

  Розница
  16.03.2023
  86
  События

• Матрасы и одеяла с микросферами заживляют раны и переломы вдвое быстрее
  Российские ученые разработали уникальные изделия с микросферами. Их использование помогает в два раза быстрее вылечить раны и переломы, а еще спасает от пролежней. В Тверском государственном медицинском университете (ТГМУ) нашли инновационный подход к лечению ран и переломов — с помощью микросфер, которыми можно наполнять одеяла или матрасы, а также бандажи, повязки, наколенники и другие изделия,
  Читать

  Продукция

  #популярное

  16.03.2023
  96
  События

Польза препаратов ингибиторов

Ингибиторы АПФ:

• обладают противовоспалительным эффектом;
• способствуют выведению мочи;
• повышают чувствительность периферических тканей к инсулину;
• обладают нефропротективным действием, то есть способствуют сохранению функции почек;
• укрепляют сосуды: улучшают функцию эндотелия, повышают эластичность стенок, являются профилактическим средством против повреждения атеросклеротической бляшки;
• предотвращают увеличение размеров левого желудочка сердца;
• способствуют выравниванию сердечного ритма;
• улучшают циркуляцию крови в жизненно важных системах (отделах ЦНС, почках, сердце).

Применение

Показания к применению альфа-адреноблокаторов

Альфа-1-адреноблокаторы

• Гипертоническая болезнь (с целью снижения артериального давления);
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Альфа-1,2-адреноблокаторы

• Нарушения мозгового кровообращения;
• Мигрень;
• Нарушения периферического кровообращения (например, болезнь Рейно, эндартериит и т.д.);
• Деменция (слабоумие), обусловленная сосудистым компонентом;
• Вертиго и нарушения работы вестибулярного аппарата, обусловленные сосудистым фактором;
• Диабетическая ангиопатия;
• Дистрофические заболевания роговицы глаза;
• Нейропатия зрительного нерва, обусловленная его ишемией (кислородным голоданием);
• Гипертрофия предстательной железы;
• Расстройства мочеиспускания на фоне нейрогенного мочевого пузыря.

Альфа-2-адреноблокаторы

Применение бета-адреноблокаторов (показания)

Показания к применению неселективных бета-1,2-адреноблокаторов

• Артериальная гипертензия;
• Стенокардия напряжения;
• Синусовая тахикардия;
• Профилактика желудочковых и наджелудочковых аритмий, а также бигеминии, тригеминии;
• Гипертрофическая кардиомиопатия;
• Пролапс митрального клапана;
• Инфаркт миокарда;
• Гиперкинетический кардиальный синдром;
• Тремор;
• Профилактика мигрени;
• Повышенное внутриглазное давление.

Показания к применению селективных бета-1-адреноблокаторов.

• Артериальная гипертензия средней или малой степени тяжести;
• Ишемическая болезнь сердца;
• Гиперкинетический кардиальный синдром;
• Различные виды аритмий (синусовая, пароксизмальная, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, трепетание или мерцание предсердий, предсердная тахикардия);
• Гипертрофическая кардиомиопатия;
• Пролапс митрального клапана;
• Инфаркт миокарда (лечение уже произошедшего инфаркта и профилактика повторного);
• Профилактика мигрени;
• Нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу;
• В комплексной терапии феохромоцитомы, тиреотоксикоза и тремора;
• Акатизия, спровоцированная приемом нейролептиков.

Показания к применению альфа-бета-адреноблокаторов

• Артериальная гипертензия;
• Стабильная стенокардия;
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• Аритмия;
• Гипертонический криз;
• Глаукома (препарат вводится в виде капель для глаз).

Гормонотерапия рака груди

Назначение гормонотерапии – не самая простая задача. Главное – не назначайте её себе сами и не выбирайте сами себе препараты. Грамотный химиотерапевт всё равно разбирается в этом лучше чем Вы. Вы должны просто информировать его о всех своих сопутствующих проблемах и довериться его решению.

Для проведения гормонотерапии есть оригинальные препараты и дженерики. Стоимость оригинальных препаратов не всегда неподъёмна. Информация об аптеках, легально продающих препараты для гормонотерапии находится ЗДЕСЬ.

Я был свидетелем фактов, когда в одном онкологическом учреждении Санкт-Петербурга назначение гормонотерапии и перевод пациентов с одного препарата на другой (это называется смена линии гормонотерапии) определялось не медицинскими показаниями (прогрессия заболевания на фоне лечения), а истечением срока годности лекарств, купленных руководителем учреждения без учёта потребности в них (вероятно, мотивированного на покупку другими причинами). Иными словами – пациентам давали только те препараты (бесплатно, по полису ОМС), у которых выходит срок годности (нарушая онкологические правила назначения гормонотерапии). В этом же учреждении (когда руководитель не обеспечил закупку препаратов в должном количестве и когда лекарства для гормонотерапии закончились уже в ноябре) – пациентам в декабре (при выявленных метастазах в кости) не назначали лечение, а рекомендовали пройти дополнительные контрольные обследования через 3 месяца (когда препараты уже появятся по закупкам нового года).

Мы стараемся обеспечить всем нашим пациентам консультацию грамотного химиотерапевта, мотивированного при назначении гормонотерапии только потребностями пациента, а не другими причинами.

Дополнительно о гормонотерапии Вы можете прочитать ЗДЕСЬ.

Специалисты Университетского Маммологического Центра регулярно повышают свой профессиональный уровень, посещают отечественные и зарубежные конференции, чтобы быть в курсе всех современных тенденций в онкологии и пластической хирургии.

Запишитесь на консультацию по телефону: 8 (812) 939-18-00 или через форму на сайте

Ингибиторы ароматазы

При Her2/neu позитивных (Her2/neu3+) и гормонопозитивных (ER+ и PR+) опухолях Тамоксифен не показал должной эффективности, по сравнению с ингибиторами ароматазы.

Анастрозол иногда провоцирует обострения ревматоидного артрита. Смена его на Фемару (Летрозол) нивелирует этот побочный эффект. Анастрозол и Фемара провоцируют остеопороз и требуют параллельного назначения препаратов кальция и витамина Д (например, КальцийД3 компании Никомед), равно как и ежегодной контрольной остеосцинтиграфии.

Аналог Летрозола – Лорета (2.5 мг/1 раз в сутки), испанского производства, но гораздо дешевле.

Ингибиторы ароматазы в сочетании с подавлением функции яичников (Гозерелин, Бусерелин, Лейпорелин) – является самым эффективным вариантом антиэстрогеновой терапии для женщин в пременопаузе (исследования SOFT и TEXT). Он абсолютно оправдан после операции (адьювантно) у пациенток до 35 лет при метастазах в лимфатические узлы. При отсутствии метастазов в лимфатические узлы, старше 35 лет, при G1-2 или Ki67 до 25-30% – можно обойтись более простыми схемами: Гозерелин с Тамоксифеном или только Тамоксифен. Потому что схема Гозерелин + ингибиторы ароматазы переносится достаточно тяжело: до 70% пациенток от неё отказываются сами из-за суставных болей, депрессии, перепадов настроения, вагинальной сухости, снижения полового влечения пр.

Прогнозы при раке молочной железы СМОТРИТЕ ЗДЕСЬ

Механизм каталитического действия ароматазы

Биосинтез стероидных гормонов происходит главным образом на микросомах и сводится к реакциям гидроксилирования их стероидных предшественников, приводящим к отщеплению алифатических радикалов и образованию полярных продуктов, а также к дегидрогеназным реакциям, обеспечивающим взаимопревращения гидроксильных и кетогрупп . Реакции гидроксилирования осуществляют изоформы цитохрома Р-450, являющиеся конечным пунктом микросомальной цепи переноса электронов . Акцептируя электроны, изоформы цитохрома Р-450 осуществляют гидроксилирование субстрата. Цепь переноса электронов к каталитическому центру ферментов может включать различные компоненты, на основании чего цитохромы Р-450 делятся на четыре основных класса . Ароматаза является представителем четвертого класса изоформ цитохрома Р-450, акцептирующим электроны от НАДФН+Н+ при участии НАДФН+Н+-зависимой цитохром P-450-pe- дуктазы .

На рис. 4 представлен механизм каталитического гидроксилирования субстрата, являющийся общим для всех изоформ цитохрома Р-450 независимо от состава цепи переноса электронов. Он включает следующие основные этапы . Геминовое железо, находясь в окисленном состоянии (Fe3+), акцептирует один электрон от НАДФН+Н+, приобретая степень окисления Fe2+. Восстановившись, железо передает электрон кислороду, в результате чего последний превращается в супероксидный радикал , способный взаимодействовать с Fe3+ в составе цитохрома Р-450. После связывания Fe3+ с супероксидом образуется неустойчивый комплекс FeOO-, который протонируется с образованием FeOOH. Второй электрон, поставляемый НАДФН+Н+-зависимой цитохром Р-450- редуктазой, разрушает пероксидную связь в составе комплекса FeOOH с образованием радикала FeO* и гидроксил-аниона, акцептирующего протон с образованием воды. Радикал FeO* акцептирует водород от гидроксилируемого участка стероидной молекулы с образованием стероидного радикала и FeOH. Далее образовавшийся стероидный радикал, отнимая гидроксил от геминового железа цитохрома Р-450, превращается в гидроксилированный стероид, а каталитический центр цитохрома Р- 450 готов к приему новых электронов и гидроксилированию следующей молекулы субстрата. Механизм каталитического действия ароматазы, включающий несколько процессов гидроксилирования, идущих по описанной выше схеме, представлен на рис. 5. На схеме отражены пути переноса электронов, протонов и кислорода, а также изменения валентности железа. Данная схема была впервые предложена S. Graham-Lorence и соавт. .

Особенности применения ингибиторов АПФ

Антигипертензивные лекарства произведут более высокий терапевтический эффект, если учитывать главные особенности их применения:

1. Ингибиторы нужно принимать за час до еды, соблюдая дозировку и количество приёмов, указанные врачом.
2. Не употреблять заменители соли. Подобные пищевые аналоги содержат калий, который и без того накапливается в организме во время лечения блокаторами АПФ. По той же причине не рекомендуется злоупотреблять продуктами питания, содержащими калий (капуста, листья салата, апельсины, бананы, абрикосы).
3. Нельзя параллельно с ингибиторами принимать противовоспалительные лекарства нестероидного происхождения (ибупрофен, нурофен, бруфен). Такие препараты задерживают выведения из организма воды и натрия, что снижает действие блокаторов ангиотензинпревращающего фермента.
4. Постоянно контролировать давление и работу почек.
5. Не прерывать курс лечения без ведома врача.

Механизм действия

ИИ, которые часто используются для лечения рака у женщин в постменопаузе, работают, блокируя превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака груди (ИИ также эффективны при лечении рака яичников, но в меньшей степени. обычно так). На диаграмме надпочечник (1) выделяет андростендион (3), а яичники (2) выделяют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки груди (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не AI (7), которые предотвращают действие фермента CYP19A1 (также известного как ароматаза или эстроген-синтаза). ) (6) от катализирования реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграмме часть A представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть B представляет собой блокировку этого превращения ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли груди.

Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя действие фермента. ароматаза, который конвертирует андрогены в эстрогены процессом, называемым ароматизацией. Поскольку ткань груди стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани груди. Основным источником эстрогена является яичники в пременопаузальный женщины, в то время как в постменопаузальный у женщин большая часть эстрогена вырабатывается в периферических ткани (вне ЦНС ), а также несколько сайтов ЦНС в различных регионах в пределах мозг. Эстроген вырабатывается и действует в этих тканях локально, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системный эстрогенный эффект у мужчин и женщин, является результатом выхода эстрогена местный метаболизм и распространяется на сердечно-сосудистая система.

Фармакодинамика ингибиторов ароматазы

Поколение	Медикамент	Дозировка	% ингибированияа	Учебный классб	IC50c
Первый	Тестолактон	250 мг 4 раза в день п.о.	?	Тип I	?
100 мг 3 раза в неделю я.	?
Rogletimide	200 мг 2 раза в день п.о.400 мг 2 раза в день п.о.800 мг 2 раза в день п.о.	50.6%63.5%73.8%	Тип II	?
Аминоглутетимид	250 мг мг 4 раза в день п.о.	90.6%	Тип II	4500 нМ
Второй	Форместан	125 мг 1 раз в сутки п.о.125 мг 2 раза в день п.о.250 мг 1 раз в день п.о.	72.3%70.0%57.3%	Тип I	30 нМ
250 мг 1 раз в 2 недели я.500 мг 1 раз в 2 недели я.500 мг 1 раз в неделю я.	84.8%91.9%92.5%
Фадрозол	1 мг 1 раз в сутки п.о.2 мг 2 раза в день п.о.	82.4%92.6%	Тип II	?
В третьих	Экземестан	25 мг 1 раз в день п.о.	97.9%	Тип I	15 нМ
Анастрозол	1 мг 1 раз в сутки п.о.10 мг 1 раз в сутки п.о.	96.7–97.3%98.1%	Тип II	10 нМ
Летрозол	0,5 мг 1 раз в сутки п.о.2,5 мг 1 раз в день п.о.	98.4%98.9%–>99.1%	Тип II	2,5 нМ

Что такое аллергия и почему она возникает?

«Аллергия – это нетипичный ответ на типичный раздражитель. То есть бурный ответ нашей иммунной системы на повседневные факторы окружающей среды или пищу. Слово произошло от греч. allos — другой, иной, не такой, как все. Аллергические реакции в большинстве случаев развиваются в течение короткого времени в ответ на воздействие изначально слабых раздражителей, таких как, домашняя пыль, пыльца растений, разнообразные компоненты пищи. Реакция организма может возникать при вдыхании аллергена, кожном контакте с ним или приеме в пищу. Аллергия – это состояние повышенной реактивности, которое развивается у небольшого числа предрасположенных к ней людей в ответ на обычные раздражители, на которые большинство людей никак не реагируют», — рассказывает аллерголог-иммунолог Ольга Васильевна Громадина.

Значительная часть аллергических реакций связана с нарастанием концентрации гистамина. Его, а также некоторые другие вещества, называют медиаторами (посредниками) аллергических реакций — увеличение концентрации  в организме этих соединений и провоцирует развитие симптомов аллергии.

Гормонотерапия при раке

Зарубежные коллеги для назначения лечения применяют систему Adjuvantonline или ONCOassist, тесты Oncotype DX и MammaPrint. В нашей стране использование данных тестов не оплачивается страховыми компаниями, а потому их выполнение может быть организовать только за счёт пациентов (стоимость аналогична той, как если бы Вы оплачивали её за рубежом). Смысл этих тестов в том, что в ряде случаев (когда по стандартам рутинно назначается химиотерапия и гормонотерапия) по результатам генетических тестов лечение может быть изменено за счёт отказа от химиотерапии только в пользу гормонотерапии или наоборот. Так бывает в 1/4 – 1/3 случаев. Подробнее о тестах Oncotype DX и MammaPrint Вы можете прочитать ЗДЕСЬ.

Применение ингибиторов в бытовых условиях

Процессы коррозии поражают не только металлические изделия промышленных и строительных производств, но и любые металлические изделия у нас дома, а также машины и приборы.

Самое простое домашнее средство с ингибитором – это грунтовка. Как всегда, поверхность необходимо подготовить, а потом загрунтовать шпателем или кисточкой. Грунтовка создает на изделии защитный слой, разделяя металл и окружающую среду.

Наиболее простые и понятные ингибиторы для домашнего обихода – сурик (свинцовая краска красного цвета) добавленный в грунтовку, добавленные в раствор ортофосфаты железа или цинка и т.п.

Свинцовая краска красного цвета

Этиология: новый подход

Согласно преобладающей теории (с 1935 г.), ГЭРБ возникает, когда  кислый желудочный сок выливается из желудка в пищевод, химически и механически повреждая слизистую оболочку пищевода, вызывая ее ожоги, раздражение, эрозии и, в конечном итоге, более серьезные последствия. Однако эта традиционная теория химического и механического раздражения слизистой оболочки пищевода не может полностью объяснить многие вещи, связанные с началом, симптомами и течением ГЭРБ. 

В настоящее время появились сообщения о том, что ГЭРБ может быть иммунным воспалительным заболеванием, вызванным иммунными реакциями, а не прямым химическим повреждением слизистой оболочки пищевода желудочным соком. Гипотеза об этиологии иммунной ГЭРБ подтверждается одним из клинических исследований, проведенных в США. Результаты исследования были опубликованы в журнале American Medical Ассоциация. 

Предварительные данные этого исследования показали, что Т-лимфоцитарный эзофагит, гиперплазия базальных клеток и клеток селезенки наблюдались у пациентов с тяжелой ГЭРБ, эффективно лечившихся ингибиторами протонной помпы (ИПП) после отмены ИПП, но с устойчивыми поверхностными клетками. 

По словам руководителя исследования из Далласского медицинского центра ветеранов д-ра. Керри Данбар, это открытие предполагает, что патогенез рефлюксной болезни может быть связан больше с медиаторами воспаления и цитокинами, чем с химическим повреждением слизистой оболочки пищевода. 

Воспалительная иммунная теория ГРЭБ могла бы легче и лучше объяснить не только начало и течение типичных симптомов этого заболевания, но и патофизиологию осложнений этойпатологии — метаплазию пищевода и слизистой оболочки Барретта.

Пищевод Барретта

Недавние экспериментальные исследования на крысах также предполагают, что ГЭРБ более связана с иммунным, а не химическим кислотным поражением слизистой оболочки пищевода. Считается, что рефлюкс и химическое кислотное раздражение только инициируют иммунные воспалительные реакции в слизистой оболочке пищевода и, следовательно, играют менее важную роль.

Если иммуно-воспалительная теория этиопатогенеза ГЭРБ окажется верной, возможно, потребуется пересмотреть существующий режим лечения и профилактики рецидивов ГЭРБ. Не исключено, что расположение и роль антисекреторных препаратов (ИПП, блокаторы H2) могут измениться.

Предполагается, что иммунная теория рефлюксной болезни может более подробно объяснить причины и сущность не только типичных, но и недавно описанных атипичных форм (так называемых подтипов) ГЭРБ. 

Исследователи предполагают, что ИПП и блокаторы H2 могут оставаться наиболее важными препаратами для лечения ГЭРБ, но схема лечения этого заболевания также должна включать препараты, влияющие на каскад иммунно-воспалительного ответа, особенно для более тяжелых и рефрактерных форм ГЭРБ.

Летрозол незначительно лучше тамоксифена в адъювантной терапии гормонозависимого РМЖ у пациенток в постменопаузе. Долгосрочные результаты исследования BIG 1-98

Опубликованы обновленные результаты исследования 3 фазы Breast International Group (BIG) 1-98, которые отражают период наблюдения в 12,5 лет (оригинальное исследование – 8 лет). По-прежнему сохраняется тенденция к тому, что адъювантная терапия летрозолом лучше тамоксифена по показателям общей и безрецидивной выживаемости, хотя эти различия не достигают статистической значимости. В первые 10 лет летрозол лучше тамоксифена в отношении профилактики контралатерального рака молочной железы (РМЖ), хотя в последующие 10 лет преимущество переходит к тамоксифену.

BIG 1-98 – двойное слепое исследование 3 фазы с 4 рукавами, в котором сравнивали адъювантную гормональную терапию тамоксифеном и летрозолом в течение 5 лет и их последовательное назначение (2 года один препарат, 3 года другой) у больных ранним гормонозависимым РМЖ в постменопаузе. Авторы исследования продолжили долгосрочное наблюдение, собирая данные по выживаемости, статусу заболевания и нежелательным явлениям.

Медиана наблюдения составила 12,6 лет. Всего в исследовании приняли участие 8010 пациенток, из них 4433 были живы и продолжили наблюдаться. Для группы, которая получала летрозол или тамоксифен в монотерапии, было обнаружено, что летрозол незначительно снижает риск рецидива на 9% (отношение рисков 0,91; р=0,08). Этот эффект летрозола сохранялся на протяжении всего времени, хотя магнитуда в пользу летрозола несколько снизилась по сравнению с показателями после 8 лет наблюдения. Отношения рисков для других конечных точек эффективности (общая выживаемость, время до появления отдаленных метастазов, время до развития РМЖ) были примерно такими же, как и в предыдущем исследовании. Летрозол незначительно снижал риск смерти от РМЖ на 11% (ОР 0,89; р=0,20).

Отношения рисков для летрозола и тамоксифена были примерно одинаковыми для всех пациентов вне зависимости от первичного статуса лимфоузлов. Однако, как и ожидалось, абсолютные показатели свидетельствовали в пользу летрозола, особенно в когорте пациентов с пораженными лимфоузлами. Эффективность летрозола и тамоксифена в отношении частоты развития контралатерального РМЖ в значительной степени зависела от времени: в первые пять лет ОР 0,62; с 5 до 10 лет – ОР 0,47; более 10 лет – ОР 1,35 (р=0,005).

За время наблюдения в группе тамоксифена отмечен рост заболеваемости вторыми видами рака (не РМЖ) на 18%, в большей степени за счет большего количества случаев рака эндометрия еще по данным оригинального исследования (138 пациентов в группе летрозола, 163 в группе тамоксифена в оригинальном исследовании; 38 пациентов в группе летрозола и 37 в группе тамоксифена в обновленном исследовании).

При анализе нежелательных явлений не выявлено значительной разницы в количестве случаев остеопороза/остеопении в группах летрозола и тамоксифена, равно как и инфарктов миокарда и цереброваскулярных событий. В группе летрозола, однако, чаще встречались другие сердечно-сосудистые осложнения: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая аритмия, недостаточность клапанов и тромбоэмболии.

Что касается групп, когда режимы адъювантной гормональной терапии последовательно сменялись, то результаты, полученные в группе летрозол 2 года, далее тамоксифен 3 года, очень похожи на данные группы монотерапии летрозолом в течение 5 лет. Например, кумулятивная встречаемость рецидивов колебалась в рамках 1% на протяжении всего времени наблюдения: 12,3% против 12,6% через 5 лет, 26,0% против 26,8% через 10 лет, 35,5% против 36,2% через 14 лет. Это, пожалуй, значит, пишут авторы исследования, что тамоксифен может быть хорошим партнером для летрозола в случаях, когда пациенты не хотят продолжать гормональную терапию ингибиторами ароматазы из-за нежелательных явлений.

Авторы исследования не делают однозначных выводов. Поскольку различия в эффективности летрозола и тамоксифена не достигли статистической значимости, речь идет только о тенденции. Кроме того, авторы отмечают, что на отдаленные результаты мог оказать влияние и тот факт, что многие пациентки на момент анализа довольно сильно постарели и достигли 70-80 лет (средний возраст на момент включения – 61 год). Многие из этих женщин имеют повышенный риск смерти вне зависимости от предшествующего РМЖ. Таким образом, на преимущество летрозола могли оказать влияние именно сокращение популяции исследования за счет интеркуррентных смертей.

Фармакологическое действие иАПФ

Ингибиторы АПФ блокируют действие ангиотензин-превращающего фермента, необходимого для превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Последний способствует спазму сосудов, за счет которого увеличивается общее периферическое сопротивление, а также продукции альдостерона надпочечниками, который вызывает задержку натрия и жидкости. Как следствие этих изменений возрастает артериальное давление.

Ангиотензин-превращающий фермент в норме содержится в плазме крови и в тканях. Плазменный фермент обуславливает быстрые реакции сосудов, например, при стрессе, а тканевый отвечает за долговременные эффекты

Препараты, блокирующие АПФ, должны инактивировать обе фракции фермента, то есть важной характеристикой их будет способность проникать в ткани, растворяясь в жирах. От растворимости в конечном счете зависит эффективность лекарства

При нехватке ангиотензин-превращающего фермента не запускается путь образования ангиотензина II и не происходит увеличения давления. Кроме того, иАПФ приостанавливают распад брадикинина, необходимого для расширения сосудов и снижения давления.

Длительный прием препаратов из группы иАПФ способствует:

• Уменьшению общего периферического сопротивления сосудистых стенок;
• Снижению нагрузки на сердечную мышцу;
• Уменьшению артериального давления;
• Улучшению кровотока в коронарных, мозговых артериях, сосудах почек и мышц;
• Снижению вероятности развития аритмий.

Механизм действия ингибиторов АПФ включает защитное действие в отношении миокарда. Так, они предотвращают появление гипертрофии сердечной мышцы, а если она уже есть, то систематическое употребление этих лекарств способствует ее обратному развитию с уменьшением толщины миокарда. Также они препятствуют перерастяжению камер сердца (дилатация), которое лежит в основе сердечной недостаточности, и прогрессированию фиброза, сопровождающего гипертрофию и ишемию сердечной мышцы.

механизм действия иАПФ при хронической сердечной недостаточности

Оказывая благоприятное действие на сосудистые стенки, иАПФ тормозят размножение и увеличение размеров мышечных клеток артерий и артериол, препятствуя спазму и органическому сужению их просветов при длительной гипертонии. Важным свойством этих препаратов можно считать усиление образования оксида азота, который противостоит атеросклеротическим отложениям.

Ингибиторы АПФ улучшают многие показатели обмена. Они облегчают связывание инсулина с рецепторами в тканях, нормализуют обмен сахара, повышают концентрацию калия, необходимого для правильной работы мышечных клеток, и способствуют выведению натрия и жидкости, избыток которых провоцирует подъем артериального давления.

Важнейшей характеристикой любого гипотензивного средства является его влияние на почки, ведь примерно пятая часть больных гипертензией умирают в конечном итоге от их недостаточности, связанной с артериолосклерозом на фоне гипертонии. С другой стороны, при симптоматической почечной гипертензии пациенты уже имеют ту или иную форму почечной патологии.